Quais são as enzimas hepáticas mais importantes a serem avaliadas?

Introdução

Anatomia hepatobiliar

• Fígado:
  • Maior órgão sólido do corpo humano
  • Encontrado no QSD do abdómen
  • As suas funções incluem desintoxicação, metabolismo (hidratos de carbono, proteínas e lípidos), armazenamento de nutrientes e produção de proteínas.
• Vesícula biliar e vias biliares:
  • Saco em forma de pêra
  • Funciona como o órgão de armazenamento da bílis e a rede de ductos que transportam a bílis da vesícula biliar para o intestino para excreção

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Fisiologia hepatobiliar

• As principais funções do fígado são:
  • Produção de bílis
    • Ajuda a excretar resíduos metabólicos
    • Auxilia na absorção e digestão de lípidos
  • Armazenamento e/ou metabolismo de vitaminas lipossolúveis
  • Metabolismo de fármacos
  • Metabolismo da bilirrubina
    • Heme → biliverdina → bilirrubina não conjugada
    • O fígado conjuga a bilirrubina, que é então secretada na bílis.
  • Função imunológica: eliminação de microrganismos e endotoxinas do sangue portal
  • Síntese proteica

• Podem ser avaliadas várias proteínas hepáticas individualmente, mas o painel de função hepática standard avalia o seguinte:
  • Proteínas totais
  • Bilirrubina
  • Albumina
  • ALT
  • AST
  • Rácio AST/ALT
  • Fosfatase Alcalina (ALP)
• As proteínas hepáticas podem ser agrupadas pelo tipo de disfunção hepática que medem:
  • Parâmetros de dano hepático: ALT, AST, rácio AST/ALT e glutamato desidrogenase (GLDH, pela sigla em inglês)
  • Parâmetros de doença biliar: gama-glutamil transpeptidase (GGTP, pela sigla em inglês), ALP e bilirrubina
  • Parâmetros de síntese hepática: albumina, colinesterase, TP (tempo de protrombina)

Tabela: Padrões enzimáticos na doença hepática

Doença hepáticaALT e ASTALPBilirrubinaGGTPTP

Lesão hepática aguda (por exemplo, hepatite viral)	↑↑↑ > 10 vezes o valor normal Geralmente ALT > AST	Normal ou ↑	Normal ou ↑	↑	Normal
Lesão hepática crónica (por exemplo, esteatose hepática)	↑↑	Normal ou ↑	Normal ou ↑	↑	Normal
Doença hepática alcoólica (ALD, pela sigla em inglês)	↑ AST/ALT > 2	Normal ou ↑	Normal ou ↑	↑↑	Normal
Colestase	↑	↑↑ > 4 vezes	↑↑	↑↑	Normal
Cirrose	↑ AST > ALT	Normal ou ↑	↑ Em estadios avançados	↑	Prolongado
Cancro de fígado	Normal ou ↑	↑↑	Normal ou ↑	Normal ou ↑	Prolongado
Hepatite autoimune	↑↑ ALT > AST	↑	Normal ou ↑	↑	Normal
Lesão isquémica/choque hepático	↑↑↑	↑	Normal ou ↑	↑	Prolongado

Parâmetros de Dano Hepático

Quando os hepatócitos estão danificados, libertam as suas enzimas na circulação. A magnitude da disfunção dos níveis enzimáticos reflete a gravidade do dano hepático.

Tabela: Parâmetros de lesão hepática

ParâmetroIntervalo normalFunçãoCausas de elevaçãoALTASTGLDHRácio AST/ALT

8–20 U/L	Produzido no fígado Marcador específico de lesão hepática Envolvido no metabolismo de aminoácidos, catalisa a transferência de um grupo amina entre glutamato e alanina	Todos os tipos de lesão hepática Quando apenas AST está alterado: Lesão muscular EAM > 1000 U/L: Hepatotoxicidade induzida por fármacos Hepatite isquémica Hepatite viral aguda
8–20 U/L	Envolvido no metabolismo de aminoácidos, catalisa a transferência de um grupo amina entre o glutamato e o aspartato Também presente no coração, músculo e rins
1–10 U/L	Produzido na mitocôndria Converte glutamato em α-cetoglutarato, libertando amónia no ciclo da ureia Elevado quando a necrose dos hepatócitos é o evento predominante	Hepatite grave Toxinas Isquemia hepática
Aproximadamente 0.8	Usado para diferenciar as causas de lesão hepatocelular	Na maioria das doenças hepáticas, ALT > AST, com rácio > 1 Em ALID AST > ALT, com rácio > 2 AST > ALT na doença hepática não alcoólica sugere cirrose

Parâmetros da Doença Biliar

• Doença biliar: patologia que afeta os ductos biliares intra e extra-hepáticos e a vesícula biliar
• Colestase: falha na excreção de bilirrubina conjugada para o duodeno

Tabela: Parâmetros de doença biliar

ParâmetroIntervalo normalFunçãoCausas de elevaçãoGGTPALPBilirrubina

9–48 U/L	Envolvida no transporte de aminoácidos e metabolismo da glutationa Presente também no rim, pâncreas e intestino	Perturbação do abuso de álcool (AUD, pela sigla em inglês) Colestase
44–147 UI/L	Responsável pela desfosforilação de vários compostos	3º trimestre de gravidez Colestase Doença óssea: Metástases esqueléticas Osteomalácia Cicatrização de fraturas
Total	0.1–1 mg/dL	Pigmento amarelo produzido durante a destruição das hemácias via catabolismo do grupo heme	Elevada em várias doenças do fígado, vesícula biliar, árvore biliar ou hemácias (por exemplo, hemólise)
Direto	0.0–0.3 mg/dL	Conjugada com ácido glucurónico, solúvel em água	Geralmente associada a causas de colestase obstrutiva
Indireto	Geralmente medida como a diferença entre a bilirrubina total e direta	Não conjugada com ácido glucurónico, lipossolúvel	Síndromes hereditárias de defeitos na conjugação da bilirrubina Hemólise de hemácias

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Parâmetros de Síntese Hepática

• O fígado é responsável pela produção de muitas proteínas e enzimas.
• A lesão hepatocelular pode reduzir a capacidade de síntese.

Tabela: Parâmetros de síntese hepática

ParâmetroIntervalo normalFunçãoCausas de elevaçãoAlbuminaColinesteraseTP

3.5–5.5 g/dL	Proteína sérica principal Determina a pressão oncótica intravascular Transporte intravascular de substâncias (fármacos, hormonas, bilirrubina)	Elevada na desidratação Diminuída na doença hepática avançada (por exemplo, cirrose) ou perda urinária de proteínas (por exemplo, síndrome nefrótica)
8–18 U/mL	Decompõem os ésteres de colina (importantes para o metabolismo de muitos fármacos, incluindo anestésicos) Produzida apenas pelo fígado	Elevada na doença de Alzheimer, diabetes tipo 2, doença cardíaca coronária (CHD, pela sigla em inglês) Diminuída na doença hepática avançada (por exemplo, cirrose) e desnutrição Inibida no envenenamento por pesticidas organofosforados
9.5–13.5 segundos	Mede a capacidade do fígado de sintetizar fibrinogénio e fatores de coagulação II, VII, IX e X Avalia a eficiência das vias extrínseca e comum da cascata de coagulação	Prolongado em: Deficiência de vitamina K Doença hepática (por exemplo, cirrose), que impede a produção de fator de coagulação Sobredosagem de Varfarina CID Deficiência hereditária de fator de coagulação (por exemplo, hemofilia)

Relevância Clínica

Doenças hepáticas

• Neoplasias:
  • Tumores benignos do fígado: hemangiomas cavernosos, adenomas hepatocelulares e hiperplasia nodular focal (FNH, pela sigla em inglês)
  • Cancro do fígado: carcinoma hepatocelular (HCC, pela sigla em inglês); colangiocarcinoma intra-hepático; hepatoblastoma; angiossarcoma; hemangioendotelioma; metástases hepáticas de malignidades GI, mama e pulmão; e tumores hepáticos raros (carcinossarcomas, teratomas, tumores do saco vitelino, tumores carcinoides e linfomas)
• Infeções:
  • Abcesso hepático piogénico: acumulação de pus que se forma no fígado devido a uma infeção bacteriana, fúngica ou parasitária. Doentes com abcesso hepático piogénico devem ser submetidos à drenagem do abcesso e receber antibióticos sistémicos.
  • Hepatite viral: causada principalmente pelos vírus da hepatite A, B, C, D e E, resultando em inflamação direcionada ao fígado. Os doentes desenvolvem sintomas inespecíficos, como náuseas, vómitos, anorexia e dor abdominal.
• Doenças inflamatórias:
  • Doença hepática alcoólica: doença progressiva caracterizada por inflamação e lesão hepática devido ao abuso excessivo de álcool a longo prazo. Os doentes classicamente apresentam aumento das enzimas hepáticas, com AST mais elevada do que ALT.
  • Esteatose hepática não alcoólica (NAFLD, pela sigla em inglês): caracterizada pela acumulação excessiva de gordura no fígado sem ingestão excessiva de álcool. A gravidade da condição varia desde assintomática a esteato-hepatite não alcoólica (NASH, pela sigla em inglês) caracterizada por lesão hepática progressiva.
  • Hepatite autoimune (AIH, pela sigla em inglês): processo inflamatório progressivo que leva à hepatite crónica ou cirrose. A hepatite autoimune é caracterizada pela presença de autoanticorpos circulantes e altas concentrações de globulina sérica.
  • Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis: caracterizada pela inflamação da cápsula hepática que ocorre em mulheres como complicação da doença inflamatória pélvica (PID, pela sigla em inglês).
• Hereditárias:
  • Hemocromatose: doença genética autossómica recessiva devido a uma mutação do gene HFE, quen resulta em aumento da absorção intestinal de ferro. Os doentes apresentam hepatomegalia, cirrose, pele bronzeada, diabetes, artralgia e cardiomiopatia (CM, pela sigla em inglês).
  • Doença de Wilson: doença metabólica autossómica recessiva no qual há alteração na excreção de cobre, o que leva à acumulação de cobre no fígado.
  • Síndrome de Dubin-Johnson: doença autossómica recessiva rara com níveis elevados de bilirrubina conjugada que levam a um depósito de pigmento semelhante à melanina no fígado, o que causa o que é conhecido como “fígado preto”. Clinicamente, a síndrome de Dubin-Johnson apresenta icterícia devido aos níveis elevados de bilirrubina conjugada.
• Miscelânea:
  • Hipertensão portal: devido à pressão elevada na veia porta. A hipertensão portal é mais frequentemente causada por cirrose, schistosomíase, trombose da veia porta ou outras anomalias vasculares hepáticas. A condição está raramente associada à hipertensão pulmonar (PH, pela sigla em inglês).
  • Cirrose: condição causada por lesão hepática crónica. A cirrose pode ser a consequência de uma infinidade de insultos crónicos ao fígado. A doença hepática alcoólica é uma das principais causas. A cirrose é caracterizada por necrose do parênquima hepático, que acaba por levar à fibrose e insuficiência hepática.
  • Síndrome de Budd-Chiari: condição rara resultante de obstrução da veia hepática que leva a hepatomegalia, ascite e desconforto abdominal.

Doenças biliares

• Litíase biliar: presença de cálculos na vesícula biliar.
• Colecistite: condição caracterizada por inflamação da vesícula biliar, geralmente devido a infeção bacteriana que leva à obstrução do ducto quístico. Os doentes apresentam dor intensa no quadrante superior direito.
• Colangite: infeção do trato biliar, geralmente devido ao fluxo ascendente de bactérias, facilitado pela estase biliar. A colangite pode levar a estenoses, estase biliar adicional e coledocolitíase recorrente.
• Cirrose biliar primária (PBC, pela sigla em inglês): também conhecida como colangite biliar primária, a PBC é uma doença autoimune progressiva crónica caracterizada pela destruição dos ductos biliares intra-hepáticos, o que leva a colestase, cirrose e insuficiência hepática.
• Colangite esclerosante primária (PSC, pela sigla em inglês): inflamação crónica progressiva dos ductos biliares que leva a fibrose e estenose, sem causa conhecida. A colangite esclerosante primária está significativamente associada à doença inflamatória intestinal (IBD, pela sigla em inglês).

Referências

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2. Hall, P, & Cash, J. (2012). What is the real function of the liver “function” tests? The Ulster Medical Journal, 81(1),30–36. //pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23536736/
3. Hoekstra, LT, et al. (2013). Physiological and biochemical basis of clinical liver function tests: A review. Annals of Surgery,  257(1),27–36. //pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22836216/
4. Kalra, A, Yetiskul, E., Wehrle, CJ, et al. Physiology, liver. [Updated 2020 May 24]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–.
5. Lindenmeyer, CC. (2019). Laboratory tests of the liver and gallbladder. MDS Manual. Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Retrieved May 27, 2021 from: //www.msdmanuals.com/professional/hepatic-and-biliary-disorders

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