A ativação do complemento por infecção sempre leva à clivagem de qual proteína?

DOEN�AS INFECCIOSAS

IMUNOLOGIA � CAP�TULO DOIS  

COMPLEMENTO 

Dr. Gene Mayer
Professor Emeritus
University of South Carolina School of Medine

Tradu��o:
PhD. Myres Hopkins

EM INGL�S

EM ESPANHOL

SHQIP - ALBAN�S

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DR MYRES HOPKINS

ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

OBJETIVOS

 Compreender os diferentes caminhos da ativa��o do complemento (C).

Conhecer os mecanismos enzim�ticos e n�o enzim�ticos da ativa��o do complemento

Conhecer as propriedades biol�gicas dos produtos da ativa��o do complemento

 Conhecer o significado do sistema C na resist�ncia do hospedeiro, inflama��o e danos ao pr�prio

FUN��ES DO COMPLEMENTO
 

FILME
Ativa��o do Complemento e Fun��es Biol�gicas 
Alta Resolu��o Quicktime 
Baixa Resolu��o Quicktime
� Scott R. Barnum, Universidade do Alabama, Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary

CGAP
Vias do complemento com mais detalhes da CGAP/Biocarta

VIA CL�SSICA (Figura 2)

Ativa��o de C1
C1, uma prote�na multi-subunit�ria contendo tr�s prote�nas diferentes (C1q, C1r e C1s), liga � regi�o Fc das mol�culas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com ant�geno. A liga��o de C1 n�o ocorre a anticorpos que n�o se complexaram com ant�geno e a liga��o requer �ons c�lcio e magn�sio.  (N.B.  Em alguns casos C1 pode ligar a imunoglobulinas agregadas [ex. agregados de IgG] ou a certas superf�cies em pat�genos na aus�ncia de anticorpo). A liga��o de C1 a anticorpo � via C1q e esta prote�na deve realizar liga��o cruzada com pelo menos duas mol�culas de anticorpo para ser firmemente fixada. A liga��o de C1q leva � ativa��o de  C1r que por sua vez ativa C1s.  O resultado � a forma��o de uma �C1qrs� ativada, que � uma enzima que cliva C4 em dois fragmentos C4a e C4b. 

Ativa��o de C4 e C2 (gera��o de C3 convertase)
O fragmento C4b liga-se � membrana e o fragmento  C4a � liberado no microambiente. �C1qrs� ativada tamb�m cliva C2 em C2a e C2b.  C2a liga-se � membrana em associa��o com C4b, e C2b � liberada no microambiente. O complexo resultante C4bC2a � uma C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. 

Ativa��o de C3 (gera��o de C5 convertase)
C3b liga-se � membrana em associa��o com C4b e C2a, e C3a � liberada no microambiente. O C4bC2aC3b resultante � uma C5 convertase.  A gera��o de C5 convertase � o fim da via cl�ssica. 

      Alguns dos produtos da via cl�ssica t�m atividades biol�gicas potentes que contribuem para as defesas do hospedeiro. Alguns desses produtos tamb�m t�m efeitos detrimentais se produzidos de maneira n�o regulada. Tabela 2 sumariza as atividades biol�gicas dos componentes da via cl�ssica.  

        
Se a via cl�ssica n�o for regulada poder� haver produ��o cont�nua de C2b, C3a, e C4a. Desse forma, deve haver uma maneira de regular a atividade da via cl�ssica. Tabela 3 sumariza as maneiras pelas quais a via cl�ssica � regulada. 
 

      A import�ncia de C1-INH na regula��o da via cl�ssica � demonstrada pelo resultado de uma defici�ncia neste inibidor. Defici�ncias de C1-INH est�o associadas com o desenvolvimento de angioedema heredit�rio.

 C
Ativa��o de C3 pela via cl�ssica

Figura 2

VIA DA LECTINA

A via da lectina (figura 3) � muito similar � via cl�ssica. Ela � iniciada pela liga��o da lectina ligadora a manose (MBL) a superf�cies bacterianas com polissacar�deos (mananas) contendo manose. A liga��o de MBL a um pat�geno resulta na associa��o de duas proteases de serina, MASP-1 e MASP-2 (MBL-proteases associadas a serina). MASP-1 e MASP-2 s�o similares a C1r e C1s, respectivamente e MBL � similar a C1q. A forma��o do complexo tri-molecular MBL/MASP-1/MASP-2 resulta na ativa��o das MASPs e subseq�ente clivagem de C4 em C4a e C4b. O fragmento C4b liga � membrana e o fragmento C4a � liberado no microambiente. MASPs ativadas tamb�m clivam C2 em C2a e C2b. C2a liga � membrana em associa��o com C4b e C2b � liberada no microambiente. O complexo C4bC2a resultante � a C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. C3b liga-se � membrana em associa��o com C4b e C2a e C3a � liberada no microambiente. O C4bC2aC3b resultante � a C5 convertase. A gera��o da C5 convertase � o fim da via da lectina.

As atividades biol�gicas e prote�nas reguladoras da via da lectina s�o as mesmas da via cl�ssica.

VIA AlternativA
A via alternativa come�a com a ativa��o de C3 e requer Fatores B e D e c�tions Mg++ , todos presentes no soro normal.

Circuito de amplifica��o da forma��o de C3b (Figura 4)
No soro h� um baixo n�vel de hidr�lise espont�nea de C3 para produzir C3i. O fator B liga-se a C3i e se torna suscept�vel ao Fator D, que cliva o Fator B em Bb. O complexo C3iBb age como uma C3 convertase e cliva C3 em C3a e C3b. Uma vez formado C3b, o Fator B ligar-se-� a ele e tornar-se-� suscept�vel � clivagem pelo Fator D. O complexo C3bBb resultante � uma C3 convertase que continuar� a gerar mais C3b, amplificando assim a produ��o de C3b. Se este processo continuar sem parar, o resultado seria o consumo de todo o C3 do soro. Dessa forma, a produ��o espont�nea de C3b est� estreitamente controlada.
 

 Figura 7  Estabiliza��o da C3 convertase

Controle do circuito de amplifica��o (Figuras 5 e 6)
Como C3b espontaneamente produzida liga-se a membranas hospedeiras aut�logas, este interage com DAF (fator de acelera��o de decaimento), que bloqueia a associa��o do Fator B com C3b prevenindo dessa maneira a forma��o de C3 convertase adicional. Al�m disso, DAF acelera a dissocia��o de Bb de C3b na C3 convertase que foi formada, parando dessa maneira a produ��o de C3b adicional. Algumas c�lulas possuem o receptor de complemento 1 (CR1). A liga��o de C3b a CR1 facilita a degrada��o enzim�tica de C3b pelo Fator I. Al�m disso, a liga��o da C3 convertase (C3bBb) a CR1 tamb�m dissocia Bb Fo complexo. Dessa maneira, em c�lulas possuidoras de receptores do complemento, CR1 tamb�m exerce papel no controle do circuito de amplifica��o. Finalmente, Fator H pode ligar a C3b ligado a uma c�lula ou na fase fluida e facilita a degrada��o enzim�tica de C3b pelo Fator I. Dessa forma, o circuito de amplifica��o � controlado pelo bloqueio da forma��o da C3 convertase, dissocia��o da C3 convertase, ou pela digest�o enzim�tica de C3b. A import�ncia do controle desse circuito de amplifica��o � ilustrada em pacientes com defici�ncias gen�ticas do Fator H ou I. Esses pacientes t�m uma defici�ncia de C3 e elevada susceptibilidade a certas infec��es.

Estabiliza��o da C convertase por superf�cies ativadoras (protetoras) (Figura 7)
Quando ligado ao ativador apropriado da via alternativa, C3b liga-se ao Fator B, que � clivado enzimaticamente pelo Fator D para produzir C3 convertase (C3bBb). Entretanto, C3b � resistente � degrada��o pelo Fator I e a C3 convertase n�o � rapidamente degradada, uma vez que � estabilizada pela superf�cie ativadora. O complexo � subseq�entemente estabilizado pela liga��o da properdina a C3bBb. Ativadores da via alternativa s�o componentes na superf�cie de pat�genos e incluem: LPS de bact�ria Gram-negativa e as paredes celulares de algumas bact�rias e leveduras. Dessa forma, quando C3b liga-se a uma superf�cie ativadora, a C3 convertase formada torna-se est�vel e continua a gerar mais C3a e C3b pela clivagem de C3.

Gera��o da C5 convertase (Figura 10)
Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na superf�cie ativadora se associam com o complexo C3bBb para formar um complexo C3bBbC3b. Este � a C5 convertase da via alternativa. A gera��o de C5 convertase � o fim da via alternativa. A via alternativa pode ser ativada por muitas bact�rias Gram-negativas (sendo as mais significativas a Neisseria meningitidis e N. gonorrhoea), algumas Gram-positivas e certos v�rus e parasitas, e resulta na lise desses organismos. Dessa forma, a via alternativa de ativa��o do C proporciona outro meio de prote��o contra certos pat�genos antes da montagem de uma resposta por anticorpo. A defici�ncia de C3 resulta em uma susceptibilidade aumentada a esses organismos. A via alternativa deve ser uma via mais primitiva e as vias cl�ssica e da lectina provavelmente teriam se desenvolvido a partir da via alternativa.
 

Lembrem-se de que a via alternativa proporciona um meio de resist�ncia n�o espec�fica contra infec��o sem a participa��o de anticorpos e, portanto fornece a primeira linha de defesa contra uma variedade de agentes infecciosos.

Muitas bact�rias gram negativas e algumas gram positivas, certos v�rus, parasitas, c�lulas vermelhas heter�logas, agregados de imunoglobulinas (particularmente IgA) e algumas outras prote�nas (ex. proteases, produtos da via de coagula��o) pode ativar a via alternativa. Uma prote�na, o fator do veneno da cobra (CVF), tem sido extensivamente estudada pela sua habilidade de ativar esta via.

VIA DO ATAQUE � MEMBRANA (L�TICA) (figura 9)

A C5 convertase das vias cl�ssica (C4b2a3b), da lectina (C4b2a3b) ou alternativa (C3bBb3b) cliva C5 em C5a e C5b. C5a permanece na fase fluida e C5b se associa rapidamente com C6 e C7 e se insere na membrana. Subsequentemente C8 liga-se, seguido por algumas mol�culas a C9. As mol�culas C9 formam um poro na membrana atrav�s do qual os conte�dos celulares vazam e ocorre a lise. A lise n�o � um processo enzim�tico; acredita-se que seja devido ao dano f�sico � membrana. O complexo consistindo em C5bC6C7C8C9 � referido como complexo de ataque � membrana (MAC).

C5a gerado na via l�tica tem v�rias e potentes atividades biol�gicas. � a mais potente anafilotoxina. Al�m disso, � um fator quimiot�ctico para neutr�filos e estimula a queima respirat�ria neles e estimula a produ��o de citocina inflamat�ria pelos macr�fagos. Sua atividade � controlada pela inativa��o pela carboxipeptidase B (C3-INA).

Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da membrana e entrar na fase fluida. Se for isso o que acontece ent�o ele pode se ligar a outras c�lulas vizinhas e provocar sua lise. A les�o a c�lulas das vizinhan�as � impedida pela Prote�na S (vitronectina). Prote�na S liga-se ao C5b67 sol�vel e impede sua liga��o a outras c�lulas.

Ativa��o do complemento resulta na produ��o de v�rias mol�culas biologicamente ativas que contribuem para a resist�ncia,  anafilaxia e inflama��o.

Produ��o de Cinina
C2b gerada durante a via cl�ssica da ativa��o do C � uma procinina que torna-se biologicamente ativa ap�s altera��o enzim�tica pela plasmina. A produ��o excessiva de C2b � impedida pela ativa��o limitada de C2 pelo inibidor C1 (C1-INH) tamb�m conhecido como serpina que desacopla C1rs do complexo C1qrs (Figura 10). Uma defici�ncia gen�tica de C1-INH leva � superprodu��o de C2b e � a causa do edema angioneur�tico. Esta condi��o pode ser tratada com Danazol que promove a produ��o de C1-INH ou com �cido ε-amino capr�ico que diminui a atividade da plasmina.

Anafilotoxinas
C4a, C3a e C5a (em ordem crescente de atividade) s�o todas as anafilotoxinas que causam degranula��o celular de bas�filos/mast�citos e contra��o de c�lulas da musculatura lisa. Efeitos indesej�veis desses pept�dios s�o controlados pela carboxipeptidase B (C3a-INA).

Fatores Quimiot�cticos
C5a e MAC (C5b67) s�o ambos quimiot�cticos. C5a � tamb�m um potente ativador de neutr�filos, bas�filos e macr�fagos e causam indu��o de mol�culas de  ades�o nas c�lulas endoteliais vasculares.

Opsoninas
C3b e C4b na superf�cie de microrganismos se encaixam no receptor do C (CR1) em c�lulas fagocit�rias e promovem fagocitose.

Outros produtos biologicamente ativos da ativa��o do C
Os produtos de degrada��o de C3 (iC3b, C3d e C3e) tamb�m se ligam a c�lulas diferentes atrav�s de receptores distintos e modulam suas fun��es.

Em resumo, o sistema do complemento toma parte na resist�ncia espec�fica e n�o espec�fica e gera uma variedade de produtos de signific�ncia biol�gica e patofisiol�gica (Tabela 4).

H� defici�ncias gen�ticas conhecidas para a maioria dos componentes individuais do complemento, mas a defici�ncia de C3  � mais s�ria e fatal. Defici�ncias do complemento podem ocorrer em doen�as imunes complexas como o l�pus eritematoso sist�mico (SLE) e infec��es bacterianas, virais e parasit�rias agudas e cr�nicas.

Voc� aprendeu

 As prote�nas do sistema complemento

As diferen�as e semelhan�as entre as diferentes vias de ativa��o de C3

O significado das diferentes vias na imunidade espec�fica e n�o espec�fica

O papel dos diferentes produtos de ativa��o do complemento na amplifica��o da imunidade n�o espec�fica e espec�fica e na inflama��o

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