Síntese e Degradação do GlicogênioOs principais sítios de armazenamento de glicogênio são o músculo e o fígado. Nestes tecidos o glicogênio é armazenado na forma de grânulos, aonde estão presentes também as enzimas responsáveis pela sua metabolização. A fisiologia do músculo esquelético é diferente daquela do fígado, pois somente estoca glicogênio para satisfazer suas necessidades próprias, enquanto que o glicogênio armazenado pelo fígado é utilizado principalmente para manutenção dos níveis de glicose sanguíneos. A síntese e a degradação do glicogênio estão diretamente relacionadas à ação de duas enzimas, a glicogênio sintetase (síntese) e a glicogênio fosforilase (degradação), as quais estão sob a regulação dos hormônios insulina e glucagon. Show
Ação da insulina e do glucagon na ativação e inativação das enzimas glicogênio sintetase e glicogênio fosforilase. Clique aqui para ampliar. SínteseApós uma refeição rica em carboidratos e com a elevação da concentração da glicose sanguínea ocorre a liberação de insulina pelo pâncreas. No fígado e músculo, a insulina tem um efeito imediato, que é caracterizado pela ativação da enzima glicogênio sintetase, a qual converte o excesso de glicose livre em uma cadeia de glicose denominada glicogênio.
A glicose circulante entra nas células hepáticas e musculares através do transportador de alta capacidade do tipo GLUT, sendo que a concentração elevada de glicose intracelular provoca a dissociação da hexoquinase da sua proteína nuclear reguladora. Uma vez ativa, a hexoquinase fosforila a glicose, formando glicose 6-fosfato, o que estimula a glicólise (nas células musculares) e fornece o material para a síntese do glicogênio. Essa síntese pode chegar até 10% do peso total do fígado. O glicogênio hepático serve como reservatório de glicose para os tecidos, quando a glicose da alimentação não está disponível (particularmente para o sistema nervoso central). DegradaçãoQuando os níveis de glicose sanguínea diminuem, ocorre um aumento na secreção do hormônio glucagon, que tem a função principal de sinalizar a liberação de glicose para a circulação, proveniente da degradação do glicogênio hepático. O glucagon liga-se ao seu receptor de membrana nos hepatócitos e acarreta na ativação de uma enzima denominada PKA (Proteína Quinase A). Video
Glucagon Essa enzima, por sua vez, inativará por fosforilação a enzima glicogênio sintetase, bloqueando a síntese de glicogênio. A PKA também inativa a PFK-1 (fosfofruto quinase) reduzindo desta forma a glicólise. Nessa condição, o fígado produz glicose 6-fosfato pela quebra do glicogênio e por gliconeogênese, e cessa o emprego da glicose tanto para alimentar a via glicolítica como para a síntese do glicogênio, maximizando desta forma a quantidade de glicose que ele pode lançar na corrente sanguínea.
Etapas da degradação do glicogênio (A) e destinos da glicose 6-fosfato gerada no músculo e no fígado (B).
Clique aqui para ampliar. A quebra do glicogênio requer uma reação de desramificação para fosforolisar as ligações glicosídicas dos resíduos de glicose, nos pontos ramificados da estrutura de glicogênio. A primeira reação é catalisada pela enzima glicogênio-fosforilase, a qual cliva as ligações (alfa 1-4) do glicogênio. Neste instante, moléculas de glicose 1-fosfato são liberadas. A enzima fosfoglicomutase pode converter a glicose 1-fosfato em glicose 6-fosfato (reação reversível). Assim, a glicose 6-fosfato pode ser disposta para a glicólise no músculo (Video glicólise), ou para elevar a glicemia pelo fígado. REFERÊNCIASCAMPBELL, Mary K. Bioquímica, 3 ed. Porto Alegre: Artmed, 2000. NELSON, David L;Cox, Michael M.; Lehninger-Princípios de Bioquímica, 4 ed. São Paulo: Savier, 2006. ROBERGS, Roberto A; ROBERTS, Scott O. Princípios Fundamentais de Fisiologia do Exercício para Aptidão, Desempenho e Saúde. 1 ed. São Paulo: Phorte, 2002. Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.
O GLUT 4, também denominado transportador de glicose 4 ou membro 4 da família 2 de carreador de soluto é uma proteína transportadora codificada pelo gene SLC2A4[1], sendo abundante nas membranas celulares do músculo esquelético, cardíaco e tecido adiposo.[2] Existem evidências de que o gene que codifica o GLUT 4 foi conservado durante a evolução dos vertebrados, já que o mesmo é encontrado em mamíferos (41 espécies), répteis (2 espécies) e peixes com nadadeiras raiadas (10 espécies).[3] A primeira evidência para a existência dessa proteína foi fornecida por David James em 1988.[3][4] Apesar de possuir a menor cinética da família dos GLUT, esse transportador apresenta uma grande afinidade pelo seu substrato, a glicose.[2] Sendo assim, a principal função do GLUT 4, que é um transportador insulina-dependente[2], é realizar o transporte por difusão facilitada de glicose, proporcionando um fluxo bidirecional desse elemento. Como este transporte é realizado a favor do gradiente de concentração, a presença dessas proteínas transportadoras se torna essencial.[5] Todavia, em momentos onde o estímulo não é tão alto, a densidade de GLUT4 na membrana das células é muito baixa. Nesse caso, o GLUT se encontra presente em vesículas citoplasmáticas, cujo número varia entre os tecidos, dependendo da atividade dos mesmos.[2] Estrutura[editar | editar código-fonte] [6] Domínio de ubiquitina presente no GLUT 4 com função regulatória. Através de análises, foi sugerida a presença de 12 segmentos transmembrânicos hidrofóbicos conectados por segmentos hidrofilícos na estrutura molecular do GLUT 4. Esses segmentos transmembrânicos formam alfa-hélices perpendiculares ao plano da membrana plasmática, constituindo poros e canais por onde a molécula de glicose atravessa. As sequências de aminoácidos presentes nesses segmentos são altamente conservadas entre as diversas isoformas de GLUT, o que sugere que esses resíduos determinam uma função comum a todas essas isoformas, ou seja, o transporte de glicose. No entanto, as diferenças aumentam nas extremidades NH2 e COOH, sugerindo que esses domínios estão envolvidos nas características específicas de cada GLUT, ou seja, na regulação hormonal, localização celular e imunogenicidade.[5] Entre as sequências únicas presentes no GLUT 4, encontra-se um resíduo de fenilalanina na sequência N-terminal e dois resíduos de leucina e motivos ácidos na extremidade COOH.[7] Distribuição nos tecidos[editar | editar código-fonte]Músculo Esquelético[editar | editar código-fonte]O GLUT4 é o principal transportador de glicose presente no músculo esquelético, e é encontrado e armazenado no meio intracelular.[8] A contração do músculo esquelético juntamente com o aumento das taxas de insulina no sangue estimulam a ação do GLUT4 e a captação de glicose, através de diversas cascatas de sinalização.[9] Isso ocorre pois a contração muscular e o esforço físico provocam a formação da adenosina monofosfato (AMP), que interfere no processo favorecendo um aumento na taxa de transcrição do GLUT4 e, consequentemente, uma maior translocação deste.[2] As vesículas transportadoras de GLUT4 podem ser divididas em dois grupos: as vesículas que são receptores positivos para transferrina (transportadora de ferro) e fazem parte de compartimentos endossomais, e as vesículas que são receptores negativos para transferrina e não são endossomais, provavelmente fazendo parte de um compartimento específico do GLUT4.[9] O uso de cada tipo de vesícula requer um estímulo específico. A vesícula positiva para transferrina é utilizada mediante contrações musculares, ao passo que a vesícula negativa é ativada pela presença de insulina em grandes concentrações e pelo exercício físico.[8] Músculo Cardíaco[editar | editar código-fonte]O transportador GLUT4 está presente no músculo cardíaco, no meio intracelular (assim como no músculo esquelético e adipócitos), e sua ação é estimulada pela combinação de exercícios físicos e presença de insulina no sangue.[10] O estado de jejum também pode ser favorável a ação do GLUT4, já que quando o metabolismo se encontra nessas condições, o outro transportador encontrado no músculo cardíaco (GLUT1) estará em baixa concentração, e o GLUT4 permanece em concentrações normais.[11] O GLUT4 é constantemente translocado entre o meio intracelular e a membrana plasmática, para facilitar a difusão de glicose para o meio intracelular (ou para fazer exocitose).[10] Tecido Adiposo[editar | editar código-fonte]O tecido adiposo é responsável por regular a homeostase da glicose e a massa gorda corporal, e é capaz de se relacionar com diversos tecidos e órgãos. Em adipócitos com problemas funcionais, pode haver uma expressão desregulada de GLUT4 e um aumento na captação de glicose, o que favorece o acúmulo de gordura no organismo e pode levar o indivíduo a um quadro de obesidade. Já em células com redução da expressão do GLUT4, a captação de glicose pelo adipócito é reduzida, mas o armazenamento de gordura continua ocorrendo normalmente.[12] Regulação[editar | editar código-fonte]A captação de glicose pelos miócitos e adipócitos é mediada pelo transportador de glicose GLUT4. Durante o repouso e entre as refeições, alguns GLUT4 estão presentes na membrana plasmática, mas a grande maioria (podendo chegar a 95% em adipócitos) encontra-se retida nas membranas de pequenas vesículas intracelulares[13]. A insulina liberada pelo pâncreas em resposta à alta concentração de glicose sanguínea desencadeia o movimento dessas vesículas intracelulares à membrana plasmática, com a qual elas se fundem, levando as moléculas de GLUT4 para a membrana plasmática. Com mais moléculas de GLUT4 em ação, a taxa de captação de glicose aumenta em 15 vezes ou mais, participando ativamente no controle da glicemia nos tecidos e no plasma.[14]. Quando os níveis de glicose sanguínea retornam ao normal, a liberação de insulina torna-se lenta, e a maioria das moléculas de GLUT4 é removida da membrana plasmática e armazenada novamente em vesículas pelo processo de endocitose.[15] Altos níveis de insulina geram aumento na síntese do glicogênio nos miócitos pela ativação da PP1 e inativação da GSK3. Miócitos possuem vesículas intracelulares que funcionam como uma reserva de transportadores GLUT4.[14] Em baixos níveis de insulina, cerca de 10% do GLUT4 está na membrana plasmática e 90% nas vesículas intracelulares, mas quando estimulados pela insulina, migram para membrana plasmática e propicia aumento na captação de glicose. A ligação da insulina a seu receptor aciona o mecanismo de sinalização intracelular e a ligação/ativação do IRS1 com a enzima PI3-quinase é um passo essencial para ativar um sistema ainda pouco conhecido, que promove um rápido deslocamento das vesículas intracelulares para a superfície celular, onde fundem-se com a membrana plasmática, aumentando a densidade de proteínas transportadoras GLUT4.[15] Com isso, ocorre baixa da glicose sanguínea através dos miócitos, já que aumentam a taxa de captação de glicose, a síntese de glicogênio e a glicólise.[14] Miócitos com vesículas de GLUT4 localizam-se principalmente nos tecidos adiposo branco e marrom, musculatura esquelética e cardíaca. No tecido adiposo, redução na expressão de GLUT4 associa-se com obesidade e desenvolvimento da RI, independentemente da regulação que ocorrer em músculo esquelético. Esta regulação negativa do GLUT4 em tecido adiposo é observada de forma consistente em estados de RI, tais como obesidade, DM2 e síndrome metabólica.[15] Em casos de inflamação tecidual, e resistência à insulina há estímulo do fator de necrose tumoral (TNF-α) e demais substâncias do processo inflamatório, que diminuem a densidade dos GLUT na membrana e torna o músculo mais resistente à captação de glicose. Em animais diabéticos o nível de GLUT4, tanto nos adipócitos e células musculares cardíacas e esqueléticas, está diminuindo. Por isso, exercícios físicos fatigantes devem ser evitados por indivíduos diabéticos, de modo a evitar lesões a tecidos musculares. Além disso, deve-se evitar dietas ricas em gordura, já que estas diminuem os níveis de GLUT4 nos adipócitos e músculos.[2] Importância Clínica[editar | editar código-fonte]Os tecidos que possuem resistência à insulina também possuem deficiência na captação de glicose e são indicativos do surgimento de diversas doenças, tais como: hipertensão, aterosclerose, diabetes mellitus e obesidade. Em portadores de diabetes mellitus tipo 2, notou-se, após experimentos com modelos animais, que as células do tecido adiposo branco aumentam seu volume cerca de 15 vezes, enquanto a quantidade GLUT4 não aumenta proporcionalmente, aparecendo com uma frequência apenas 3 vezes maior, demonstrando uma regulação tecido específica do GLUT4, pois ocorre apenas no tecido adiposo. Em relação à obesidade, constatou-se também em modelos animais que, enquanto o quadro não está estabelecido, a resistência ao hormônio insulina encontra-se regular ou aumentada, tendência seguida pelo GLUT4. Apenas quando a obesidade já está estabelecida, a resistência à insulina está instalada e há redução na quantidade de GLUT4 em todos os tecidos.[5] Interações[editar | editar código-fonte]A principal interação de GLUT4 é, obviamente, com a insulina. A insulina induz o aumento de isquemia miocárdica e do número de transportadores GLUT4 na membrana da célula cardíaca. Quando os níveis energéticos estão baixos e os níveis de AMP aumentam ocorre a indução dos transportadores GLUT4, assim a glicose pode ser transportada da circulação para dentro do músculo e fornecer energia.[16] O GLUT 4 pode interagir com a proteína Daxx, associada à regulação da morte celular (apoptose) através de domínios semelhantes, encontrados tanto no transportador como na proteína. Quando essa interação acontece, a proteína Daxx é translocada para o espaço intracelular.[17] Há indícios da presença do gene de GLUT4 no sistema nervoso central, como no hipocampo, estrutura relacionada à memória e ao sistema límbico, e a deficiência do seu transporte nessa estrutura acarreta diminuição das atividades metabólicas dos neurônios, podendo levar à depressão e disfunção cognitiva. Há substratos anatômicos na sinalização da insulina no hipocampo demonstrando que a translocação estimulada por insulina de GLUT4 para a membrana plasmática do hipocampo ocorre por mecanismos semelhantes aos descritos em tecidos periféricos. Com isso, sugere-se que a translocação mediada por insulina de GLUT4 pode fornecer um mecanismo que estimula um aumento dos neurônios do hipocampo através da utilização de glicose durante o aumento da atividade neuronal associada à aprendizagem dependente do hipocampo.[16][17] Referências
Leitura adicional[editar | editar código-fonte]
Ligações externas[editar | editar código-fonte]
Como ocorre a sinalização da insulina para entrada de glicose no músculo?Para que ocorra a sinalização intracelular de insulina em tecidos sensíveis à sua ação, é necessária a ligação do hormônio a um receptor específico da membrana, denominado receptor de insulina (IR; do inglês insulin receptor), que é constituído por quatro subunidades: duas subunidades α, localizadas na parte externa da ...
Como ocorre a entrada da glicose na célula muscular?A glicose circulante entra nas células hepáticas e musculares através do transportador de alta capacidade do tipo GLUT, sendo que a concentração elevada de glicose intracelular provoca a dissociação da hexoquinase da sua proteína nuclear reguladora.
Qual a via de sinalização da insulina?Ocorrendo então a ativação desse receptor são desencadeadas as principais vias de sinalização celular da insulina, que são: Via IR/IRS/PI3K/Akt: promove captação de glicose, aumento na síntese de glicogênio, de proteínas e de lipídeos. Via IRS/MAPK: promove a proliferação e diferenciação celular.
Como ocorre o processo de absorção da glicose pela ação da insulina?A insulina, um hormônio sintetizado no pâncreas, estimula a captação da glicose plasmática e sua conversão em glicogênio no fígado. Desse modo, a insulina provoca uma diminuição da concentração da glicose no sangue.
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Como ocorre a sinalizacao da insulina para a entrada da glucose no músculo?
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